martes, 7 de octubre de 2008

PRODUCCION DE PENICILINAS

Historia

1928, En el laboratorio del st Marys hospital se estaba estudiando el stafilococos; mientras este se estaba cultivando, Alexander Fleming observo que un hongo estaba contaminando el cultivo y que este producía lisis bacteriana y también que tenia una acción inhibitoria para muchos microorganismos.
El hongo pertenecía al genero penicillium, Alexander a la sustancia antibacteriana la llamo Penicilina. Lo anterior fue publicado en 1929 en British Journal of Experimental Patalogy.
1930, Rastrick descubrió que la penicilina es un acido orgánico y que podía ser extraída mediante éter en un medio de cultivo.
1940, se suministra material crudo a ratones con infecciones estreptocócicas que eran producidas en forma experimental y lo introdujo por vía parenteral, producía efectos terapéuticos significativos. Esto fue publicado en Italia en ese mismo año.
El primer tratamiento se hizo en la policía, ya que esta presentaba una infección por staphilococcos, esta fue hecha por el grupo Oxford, las personas respondieron bien hasta que al quinto día, se acabo la penicilina y murió al decimo día. A cinco pacientes se les sumistro también esta droga y obtuvieron resultados positivos. Esto fue publicado en 1941 y escrito por el doctor Abraham.
1942, se inicio un programa de investigación e industrialización de la penicilina en EEUU; en la producción se utilizan varias cepas de penicillum notatan y chrysugenum.

METODOS DE PRODUCCION DE PENICILINA:

La penicilina G y la penicilina V son producidas utilizando procesos sumergidos en fermentadores de 40.000-200.000 litros. Debido a las dificultades en el suministro de oxigeno no pueden ser empleados tanques mayores. La fermentación de penicilina es un proceso aeróbico con una velocidad de absorción volumétrica de oxigeno de 0,4-0,8 mM/l x min. La velocidad de aireación requerida esta entre 0,5-1,0vvm dependiendo de la cepa, del birreactor y del tipo de impulsor. Algunos fabricantes utilizan fermentadores Waldhof o fermentadores aero-elevados, pero esto es solamente posible en mutantes que generan baja viscosidad (Queener y Swartz, 1979). El rango de temperatura óptima es de 25-27°C.

El inoculo se inicia utilizando esporas liofilizadas. Debido a la gran variabilidad de cepas de alta producción, es necesario el mantenimiento cuidadoso de las cepas. La concentración de esporas y la formación de agregados son cruciales para el rendimiento subsecuente. Si va a conseguirse una velocidad optima de formación de penicilina, los agregados (pellet) no deben crecer como bolas compactas sino de una forma suelta.
Después de varias etapas de crecimiento esta preparado el cultivo de producción. En la fermentación típica de penicilina existe una fase de crecimiento de aproximadamente 40 horas, con un tiempo de duplicación de 6 horas, durante el cual se forma la mayor parte de la masa celular. El suministro de oxigeno del cultivo en crecimiento es critico, ya que el aumento de la viscosidad dificulta la transferencia de oxigeno. Después de la fase de crecimiento el cultivo llega a la fase real de producción de penicilina. En casos de alta producción de penicilina el crecimiento se reduce fuertemente. Por alimentación del medio con distintos componentes, la fase de producción puede extenderse hasta 120-160 horas.
El medio de cultivo típico alimentado pude variar dependiendo de la cepa, y generalmente consiste en: liquido de maceración de maíz, que en los procesos actuales puede ser reemplazado por otras fuentes de nitrógeno (pharmamedia); una fuente de nitrógeno adicional, como la harina de soja, el extracto de levadura o el suero; una fuente de carbono (como la lactosa); y varios tampones. El pH es mantenido constante a 6,5.

Se ha intentado la producción de penicilina por fermentación continua, pero ha sido difícil debido a la inestabilidad de las cepas de producción. Como alternativa se ha sugerido un sistema de “tanque de llenar y secar”. En este proceso 20-40% del contenido de la fermentación se seca y se reemplaza con una solución fresca de nutrientes; este proceso puede ser repetido hasta diez veces sin reducción del rendimiento (Humprey, 1980).

La penicilina es excretada al medio y menos del 1% permanece unida al micelio. Después de la separación del micelio, la recuperación del producto se lleva a cabo por medio de dos etapas de extracción continua en contracorriente del caldo de fermentación con acetato de amilo o de butilo. A 0-3°C y pH 2,5-3,0. El rendimiento es alrededor del 90% (Swartz, 1985).

PROUCCION DE TETRACICLINAS

BREVE HISTORIA:

Benjamín Duggan trabajó con cepas de Streptomyces aureofaciens desde 1945, con esto obtuvo un aislamiento de una sustancia de valor terapéutico, (Aureomicina); ocurren nuevos descubrimientos de antibioticos similares en su origen y efectos, llamados todos con el nombre de Tetraciclina.
La primera droga aislada fue la clorotetraciclina (1949) y unos años después se obtiene la base que dara el nombre a toda la familia: tetraciclina (1953).
METODOS DE PRODUCCION TETRACICLINAS:

La producción de tetraciclinas se lleva a cabo en fermentadores agitados con volúmenes de hasta 150.000 l. Si se utiliza glucosa, es necesaria la adición continua; el almidón puede ser utilizado como fuente adicional de carbono, debido a la represión por fosfato, la fermentación de tetraciclina se lleva a cabo con limitación de fosfato.

Para la máxima producción es importante un suplemento optimo de oxigeno, particularmente en las primeras horas (6-12) de la fermentación.
Las velocidades normales de aireación son de 1 vvm; se producen aumentos de rendimiento cuando se utiliza aire enriquecido con oxigeno.

Existen varias formas de producir tetraciclinas­:

- mediante un proceso clínico que utiliza clorotetraciclina.
- Por fermentación en un medio de cultivo libre de cloro, que puede ser preparado mediante pretratamiento con intercambiadores de iones.
- Añadiendo inhibidote de la clorinación al medio, como mercaptobenzotiazol o tiourea. El bromuro inhibe la clorinación en algunos cultivos pero origina la formación de 7-bromotetraciclina en otras cepas.
- Con mutantes que están bloqueados en la reacción de clorinación.

lunes, 6 de octubre de 2008

Generalidades de la Penicilina

Combate:

La penicilina actúa matando a las bacterias e inhibiendo su crecimiento; se trata de un antibiótico bactericida. Sólo puede destruir a los organismos que están creciendo y multiplicándose, no a los que se encuentran en estado latente. Es muy efectiva contra un amplio espectro de microorganismos responsables de diversas enfermedades, como los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el bacilo Clostridium tetani causante del tétanos y la espiroqueta responsable de la sífilis. Este fármaco ha sido utilizado con éxito para tratar ciertos procesos que resultaban mortales antes de la era antibiótica, como la endocarditis bacteriana subaguda, la septicemia, la gangrena gaseosa, la gonorrea y la escarlatina.

Contradicciones:
Las complicaciones tras la administración de penicilina o sus derivados no son frecuentes, pero sí pueden ser graves, como en el caso de las reacciones anafilácticas, la manifestación más grave de la reacción alérgica a la penicilina. Las reacciones alérgicas son cruzadas para toda esta familia de fármacos (si aparecen tras la administración de uno de ellos, también aparecerán con el resto del grupo). Las reacciones alérgicas son mucho más graves tras la administración intravenosa que tras la toma oral. La sensibilización a la penicilina se pone de manifiesto mediante pruebas cutáneas de detección; las personas alérgicas a la penicilina deben llevar alguna identificación para evitar que se les administre este medicamento u otros de la familia.
El problema de las resistencias bacterianas a la penicilina ha ido en aumento con el transcurso de los años, y ha hecho necesaria la búsqueda de antibióticos alternativos o bien el incremento de las dosis para conseguir el mismo efecto.
Mecanismo de acción
La penicilina, como el resto de los betalactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además la pared bacteriana es indispensable para:
La
división celular bacteriana.
Los procesos de
transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen
endotoxinas bacterianas.
La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales.
La acción de la penicilina, y en general de los betalactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima
transpeptidasa responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los betalactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular, estallan o son más fácilmente fagocitadas por los granulocitos.
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los
aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana.




GRUPOS DE PENICILINA:
Penicilina natural:
La penicilina G presenta una buena actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram. positivos aerobios y anaerobios. No es activa frente a microorganismos productores de betalactamasa como Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y la mayoría de las enterobacterias. La penicilina G se inactiva con el pH gástrico, por lo que no existen formas farmacéuticas de administración oral. La penicilina G benzatina (de acción prolongada), aunque permite la administración de una única dosis, no logra alcanzar valores adecuados en sangre, por lo que su utilización se reduce casi exclusivamente al tratamiento de la sífilis y a la prevención de la fiebre reumática.
El espectro de actividad de la penicilina V se superpone al de la penicilina G, aunque no es eficaz frente a Neisseria meningitidis. Posee una buena biodisponibilidad cuando se administra por vía oral, lo que permite una administración más cómoda si se compara con la penicilina G. La penicilina continúa siendo el fármaco de elección en el tratamiento de la faringoamigdalitis estreptocócica y la escarlatina.



Penicilinas resistentes a penicilinazas
El empleo de cloxacilina se reduce exclusivamente al tratamiento de las infecciones producidas por Staphylococcus aureus, productor de betalactamasa. Se puede administrar por vía oral.
Amino penicilinas
Poseen un espectro de actividad similar al de la penicilina G, incluyendo además a las enterobacterias no productoras de betalactamasa. Todas tienen formas de presentación de administración oral. La amoxicilina es la mejor tolerada pues provoca pocos trastornos intestinales.
Penicilinas antipseudomonas
Tienen como única ventaja el que incrementan la actividad de las anteriores frente a las infecciones por Pseudomonas. No se dispone de preparados de administración oral. Son casi exclusivas de uso hospitalario.
Penicilinas asociadas a inhibidores de las betalactamasas
Las asociaciones más conocidas de penicilinas e inhibidores de las betalactamasas son la amoxicilina/ácido clavulánico y la piperacilina/tazobactam. Estas combinaciones no mejoran la actividad de las amino penicilinas frente a microorganismos cuyo mecanismo de producción de resistencia a los betalactámicos no es mediado por la producción de betalactamasas. En estos compuestos está incrementada la frecuencia de reacciones gastrointestinales adversas.

Generalidades de la Tetraciclina

MICROORGANISMOS QUE COMBATE

La tetraciclina es efectiva para combatir enfermedades infecciosas causadas por microorganismos como neumococo, haemophilus influenzae, gonococo, la brucella, chlamidia, micoplasma, rickettsia y legionella.
Se destaca que las cepas E. coli adquiridas en la comunidad son sensibles a las tetraciclinas como tambien lo es Vibro cholerae. Los microorganismos pseudomonas pseudomallei y mycobaterium marinum son muy sensibles a esta. De este modo, las tetraciclinas atacan a las bacterias ubicadas en el espacio extracelular pero tambien a aquellas alojadas en el espacio intracelular.

METABOLISMO

Las tetraciclinas suministradas por vía oral se absorben en el duodeno y, en menor proporcion, en el intestino delgado, los alimentos pueden interferir este paso, las medicaciones antiacidas, como el hidroxido de aluminio o el magnesio, se combinan con las tetraciclinas y forman quelatos que disminuyen en forma notable su absorción.
Cuando estos medicamentos son indispensables se deben administrar dos horas antes o una hora después, porque cuanto es frecuente la ingestión de los antiacidos.
La concentración serica se alcanza entre 1 y 3 horas después de la ingestión, con intensidad distinta para cada una de las tetraciclinas y según la cantidad de droga indicadas. Así, 200mg de doxiciclina o minociclina producen concentraciones de 2,5mcg/ml3, nivel útil para las enfermedades causadas por microorganismos sensibles.
La fijación a las proteínas plasmáticas es alta pero el porcentaje es distinto según la formula química.La vida media de las tetraciclinas convencionales es de 8 horas.

¿CÓMO ACTUA?

Las tetraciclinas inhiben la proteinosintesis de la bacteria, por unión primaria a la subonidad ribosomal 30s, con lo cual se afecta la capacidad vital del microorganismo. Pero debe agregarse la aptitud de penetración intracelular de las tetraciclinas, condición de valor para explicar su efectividad en determinadas enfermedades, cuyos microorganismos se refugian en el interior de los macrófagos: brucelas, clamidias, microplasmas, rickettsias. Al interferir la síntesis proteica, el efecto tetraciclinico es bacteriostático, pero si la concentración en sangre es muy alta puede ser bactericida.

Clasificación de las tetraciclinas:
  • Acción corta: Tetraciclina, clortetraciclina.
  • Acción intermedia: Metacidina, demeclociclina.
  • Acción prolongada: Doxiciclina, minociclina..


Algunas empresas proveedoras de penicilina y tetraciclina


  • Nombre Comercial Grupo Pujol Tipo de Empresa Industria - Representante / agente Ofrece Materias primas Tipo de productos / Servicios Agroquímicos, Químicos, Otros productos País de Origen Costa Rica Regiones Atendidas América Latina Miembro Desde 14-08-2008

  • Nombre Comercial Sinbiotik Tipo de Empresa Industria - Productor / fabricante Ofrece Materias primas Tip
    o de productos / Servicios Farmacéuticos País de Origen México Miembro Desde 29-08-2008

  • Nombre de la empresa: Disproalquimicos
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: ltda
    País: Colombia
    Ciudad: Bogotá

  • Nombre de la empresa: Bestpharma
    Tipo de organización: industria
    País: Chile

  • Nombre de la empresa: Laboratorios Alfa
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: AC
    País: Republica Dominicana
    Ciudad: Santo Domigo
    Nombre de la empresa: Provequim
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: AC
    País: Colombia

  • Nombre de la empresa: Grupo CPQ
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A.
    País: Mexico
    Ciudad: Jalisco

  • Nombre de la empresa: Laboratorio Mintlab Co.
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A
    País: Chile
    Ciudad: Santiago de Chile

  • Nombre de la empresa: INMOBAL-NUTRER
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A
    País: Argentina
    Ciudad: Buenos Aires

  • Nombre de la empresa: Tecnofarma
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A
    País: México
    Ciudad: México D.F

  • Nombre de la empresa: Craveri
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A.I.C
    País: Argentina
    Ciudad: Buenos Aires

  • Nombre de la empresa: Cytec de México
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: S.A
    País: México
    Ciudad: México D.F

  • Nombre Comercial Colhei Tipo de Empresa Industria - Distribuidor Ofrece Materias primas Tipo de productos / Servicios Reactivos para laboratorio, Equipo para laboratorio País de Origen México Regiones Atendidas México
    Nombre Comercial Química USP Tipo de Empresa Industria - Distribuidor Ofrece Materias primas Tipo de productos / Servicios Farmacéuticos, Químicos, Otros productos País de Origen México Regiones Atendidas Latinoamérica

  • Nombre de la empresa: Disinter
    Tipo de organización: industria
    Tipo de sociedad: LTDA
    País: Colombia
    Ciudad: Bogota
    Nombre Comercial Globe Chemicals Tipo de Empresa Industria - Comercializador / revendedor Ofrece Materias primas Tipo de productos / Servicios Agroquímicos, Alimentos, Farmacéuticos, Químicos, Otros productos País de Origen Alemania

Demanda mundial de la penicilina y la tetraciclina


En 1980 la producción mundial de penicilina alcanzó las 17.000 toneladas con un valor estimativo de 380 millones de dólares. Estos dos valores son mayores que los de cualquier otro antibiótico y no son fijos sino que la producción tiene una significativa velocidad de crecimiento anual. Esto se debe a su baja toxicidad y la posibilidad de modificar químicamente la molécula, lo cual incrementa su utilidad.

La fábrica de antibióticos de Deretil ,ubicada En Barcelona y la sede en Holanda,el grupo invierte más de 60 millones anuales en investigación. Así se ha convertido en el primer productor mundial de las nuevas penicilinas (25 millones de kilos al año), de los que exporta el 80% a todo el mundo. Para atender la demanda, los más de 300 empleados de la fábrica trabajan 24 horas al día los 365 días del año.

Actualmente se consume casi una caja de antibióticos por habitante y año. Desde hace veinte años el 30% de medicamentos consumidos son antibióticos.Las resistencias bacterianas, generadas en estos veinte años de utilización masiva de los antibióticos, han pasado de manera ascendente del 30% al 50%, haciéndose muchas de ellas, intratables. Los primeros casos de efectos secundarios de los antibióticos se observaron ya desde los inicios de su aplicación. En el año 1998 se publican datos en revistas científicas de reconocido prestigio, referentes a la relación entre morbilidad-mortalidad y la utilización de fármacos.Pues bien, el 30% de los ingresos en urgencias estarían provocados por el uso de medicamentos. Por otro lado, la cuarta causa de mortalidad en el mundo occidental estaría motivada por el uso indiscriminado de los medicamentos. Muchas de las reacciones alérgicas, disminuciones de la respuesta inmunitaria y alteraciones de la sangre, serían una pequeña muestra de las enfermedades causadas por los antibióticos. De tal manera que a lo largo de los años se han tenido que prohibir, retirar o restringir algunos de estos fármacos utilizados tanto en veterinaria como en medicina.En los países industrializados casi todos los ciudadanos han sido tratados alguna vez con antimicrobianos, que en conjunto representan el primer grupo de fármacos en cuanto a ventas. El coste ha ido en incremento. En 1983 el mercado mundial total ascendió a 9 billones de dólares, y se espera que esta cifra supere los 40 billones a principios del nuevo milenio.
Actualmente existen en el mercado más de un centenar de agentes antimicrobianos que se utilizan tanto en veterinaria como en medicina. La prescripción actualmente, en nuestro país, mayoritariamente es ambulatoria, a través de las farmacias, clínicas veterinarias y tiendas de alimentación animal. En los paises existe un consumo elevadísimo de las denominadas ampicilinas y amoxicilinas.
Como consecuencia de esta situación se observan un aumento tanto de las enfermedades e intoxicaciones alimentarias producidas por el uso de los antibióticos como un incremento de los costes terapeúticos y de las resistencias bacterianas.
DEMANDA DE LAS TETRACICLINAS:

Después de la cefalosporina y la penicilina, las tetraciclinas son actualmente los antibióticos mas utilizados. La clorotetraciclina y la oxitetraciclina se utilizan normalmente en medicina humana y veterinaria. En muchos países también son utilizados ampliamente como suplementos nutricionales para la producción de aves y cerdos; y en otros países son utilizadas para la conservación del pescado, la carne y el pollo.

DEMANDA DE LAS PENICILINAS:

Las penicilinas semisintéticas han llegado a ser extremadamente utilizadas en terapia. Debido a su espectro mas amplio de acción, aproximadamente el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se utilizan en medicina humana, el 12% medicina veterinaria y un 43% se utiliza como material de partida para la producción de penicilinas semisintéticas. A principios de los años 80 la producción mundial de penicilina ascendía a 12.000 toneladas, una gran cantidad se considera la gran actividad de estos agentes.

Referencias Biliograficas

  • Microsoft ® Encarta ® 2007. © 1993-2006 Microsoft Corporation. Reservados todos los derechos.
  • Belmonte, Vicente. Curso sobre terapéutica antibiótica, Madrid. Editorial antibióticos s.a., 1ª edición, 1982, estudio de los antibióticos realizado en la Universidad Santiago de Compostela, Págs. 148-182.
  • Scragg, Alan, biotecnología para ingenieros: sistemas biológicos en procesos tecnológicos, Limusa Noriega editores, 1997, Págs. 349-361.
  • Restrepo, Gonzalo. Posgrado en ciencia básicas biomédicas Udea. Bencilpenicilinas y su importancia como residuos en los alimentos de origen animal. Pag. 19-25 (1996). Medellín.
  • Alan Rhodes y Derek L. Fletcher, Principios de Microbiologia Industrial, editorial Acribia, Zaragoza, España.
  • Bergoglio, Antibióticos, Quinta edición.
  • Crueger Wulf, Biotecnologia: Manual de Microbiologia Indusrial.